Genomika jako sonda do biologii chorób

Chociaż nasze rozumienie patologii gwałtownie wzrosło w ostatnich dziesięcioleciach, ukryte mechanizmy wielu chorób pozostają niejasne. Badania genomiczne dają nową możliwość określenia, w jaki sposób zachodzą choroby, wykorzystując eksperymenty natury i rosnącą liczbę zaawansowanych narzędzi badawczych do identyfikacji nieprawidłowości molekularnych leżących u podstaw procesów chorobowych.1 W niniejszym przeglądzie badam przykłady, w których badania genetyczne poprawiły naszą zrozumienie patobiologii molekularnej i rozważenie jej możliwości przyczynienia się do badania powszechnych złożonych chorób. Wpływ mutacji na ciężkość hemofilii A
Przed pojawieniem się leczenia hemofilii A niektórzy chorzy mieli jedynie umiarkowane problemy z krwawieniem, żyli do wieku dorosłego i prowadzili stosunkowo normalne życie w przypadku braku urazu lub zabiegu chirurgicznego.2 Inni mieli ciężkie, spontaniczne krwawienie od wczesnego dzieciństwa i rzadko przeżyli wiek dojrzały; jeszcze inni mieli chorobę o średnim nasileniu klinicznym. Główną przyczyną tej zmiany są różne mutacje genu hemofilii A, które powodują hemofilię. Kiedy mutacja powoduje całkowitą utratę białka czynnika VIII – zazwyczaj z powodu dużej delecji genu lub inwersji genetycznej skutkuje to niepowodzeniem transkrypcji genu – ciężka hemofilia występuje2. Brak endogennego czynnika VIII zwiększa również prawdopodobieństwo odpowiedzi immunologicznej, gdy stosuje się terapię zastępczą czynnikiem VIII. Ta odpowiedź immunologiczna jest poważnym powikłaniem, ponieważ może zapobiegać skutecznemu leczeniu. Przeciwnie, inne mutacje, takie jak te, w których występuje niewielka zmiana w sekwencji DNA genu, prowadzą do substytucji aminokwasów w białku czynnika VIII. W zależności od charakteru podstawienia i jego wpływu na funkcję czynnika VIII, mutacje te powodują łagodną lub umiarkowaną chorobę.
Ten przykład pokazuje, że często istnieje logiczna zależność między sekwencją DNA (genotypem) a skutkiem zdrowotnym (fenotyp). Funkcjonalny efekt genotypu jest kluczowym czynnikiem, zapewniającym molekularne wyjaśnienie nasilenia danej choroby.
Przeklasyfikowanie dystrofinopatii za pomocą zrozumienia genomu
Ryc. 1. Ryc. 1. Kliniczne skutki różnych mutacji w genie dystrofiny. Gen dystrofiny składa się z regionów promotorowych, regionów kodujących białko dystrofiny i regionów niekodujących; ponadto mniejsze produkty białkowe o niepewnej funkcji powstają w wyniku działania dodatkowych wewnętrznych promotorów i alternatywnego składania transkryptów.1,4 Białko dystrofiny składa się z regionów wiążących na każdym końcu i centralnej części składającej się z jednostek znanych jako powtórzenia podobne do spektrokina Uważa się, że dają białku elastyczną strukturę przypominającą pręciki. Mutacje, które nie dają ani produktu białkowego, ani skróconego produktu białkowego – zazwyczaj duże delecje lub inwersje genów – powodują dystrofię mięśniową Duchenne a. Mutacje, które zmieniają strukturę białka, aby częściowo zmienić jego funkcję, powodują łagodniejszy dystrofię mięśniową Beckera. Rozszerzona kardiomiopatia związana z X jest spowodowana przez mutacje promotora, które powodują selektywną utratę dystrofiny z tkanki mięśnia sercowego z powodu utraty transkrypcji
[patrz też: lek bez recepty na zatoki, przychodnia omega, olx kruszwica ]
[przypisy: szpiczak mnogi rokowania, włosień spiralny, olx kruszwica ]